一文背诵 黑色素瘤的（新）辅助治疗

法国药理学审核研究课题所的 van Zeijl 近期对脑瘤的（原先）主要用途治疗法顺利进行了该系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有多万人临死于脑瘤，其发病症不下仍随之上涨，迄今 IIa-c 期和 III 期病症征的 5 年求生存不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病症征的 1 年求生存不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症征，外科手术仍是治疗法的基石，但无论如何改进型术式，仅仅采用外科手术都不能促使提升求生存不下，必须借助主要用途治疗法伎俩。

该系统靶向治疗法和暂时官能疗法已被表明有效，实证检索了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切除脑瘤的之外 II/III 期防病症毒官能，以评估（原先）主要用途治疗法对较经常官能脑瘤的。

主要用途治疗法

主要用途治疗法的防病症毒官能主要高度集中在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存不下 ≤ 50% 的 III 期术后的病症征，部分防病症毒官能针对较经常官能 II 期病症征或 IV 期病症征。治疗法方式以外防生素、暂时官能治疗法、蛋白因子、防生素、防 CTLA-4 免疫球蛋白、防 PD-1 免疫球蛋白、BRAF 和 MEK 可抑制（参阅上图 1）。

上图 1 脑瘤该系统治疗法的发展

1． 防生素

尽管反其所不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是乳腺癌脑瘤的标准规范治疗法方案，中位求生存为 5.6～11 年底。由于既往研究课题样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待促使研究课题。

2． 暂时官能治疗法

暂时官能疗法是通过可抑制病症征暂时官能该系统、增强暂时官能其所答来对防癌症，其所用脆弱官能较好。由于脑瘤是暂时官能原官能最强的癌症之一，近数十年该应用研究课题较为多， 1995 年蛋白因子 a（IFNa）被许可应用于主要用途治疗法，2011 年开始暂时官能高级别可抑制迅速应运而生，这些暂时官能疗法有格外较高的反其所不下、格外长的无病症求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 蛋白因子

IFNa 治疗法后半期脑瘤的效果未得到表明，FDA 许可 IFNa 应用于主要用途治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机依此 试验官能（RCT），该试验官能标示出较高静脉注射 IFNa 都能延长无复发求生存（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相较较大（n = 280）且研究课题标示出抑制剂有毒较强。之后的 RCTs 和其他研究课题都未能表明 IFNa 能延长远期无移往求生存（DMFS）和 OS。

该抑制剂存在争议的另一个状况就是其情况严重的有毒关键作用情况严重降低了病症征的求生存质量。未来研究课题其所己任定位给与于 IFN 治疗法的亚组这群人，以能避免无获益这群人做不必要的治疗法。迄今发现烷基（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型号病症征的 RFS 和 DMFS。

表 1 早就顺利进行或已顺利完成的较经常官能脑瘤主要用途治疗法的 III 期防病症毒官能

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b依此检视官能研究课题起始站OS, RFS, QoL, 有毒平衡状态R顺利完成短时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹类抑制剂

依此1年较高静脉注射重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

C

顺利完成短时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹类抑制剂

依此

疗效

起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

F

顺利完成短时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母类抑制剂

依此

1 年较高静脉注射重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

R

顺利完成短时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母类抑制剂

依此

疗效

起始站

OS, RFS

平衡状态

R

顺利完成短时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹类抑制剂和疗效比如说纳武类抑制剂

依此

1 年纳武类抑制剂和疗效比如说伊匹类抑制剂

起始站

OS, RFS

平衡状态

C

顺利完成短时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

依此

疗效

起始站

OS, RFS, QoL, 安全官能

平衡状态

C

顺利完成短时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处理方式

1 年达莫尼或曲美替尼

依此

疗效

起始站

OS, RFS, 安全官能

平衡状态

C

顺利完成短时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利完成，PEG-烷基化，IFN-蛋白因子，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存治疗法

2) 防生素

脑瘤防生素可抑止间歇官能的暂时官能反其所以阻止移往。脑瘤蛋白传达各不相同的之外复合物，最全然的防生素是能包含所有之外复合物供人复合物递呈蛋白（APC）定位并抑止充分的暂时官能其所答。晚期复合物该系统官能和抑止的暂时官能可抑制相较强于，此时防生素意味著格外多地发挥关键作用。

为了让暂时官能蛋白激发的防生素是典型号的概念化治疗法，但制备这些防生素耗时内都，这给同种异体防生素的其所用留下来了三维空间。既往防病症毒官能标示出迄今的同种异体防生素的很差，有些甚至意味著有害，而暂时官能防生素脆弱官能较好，2014 年 Wilgenhof 等为了让暂时官能轴突状蛋白（DC）治疗法 III/IV 期术后病症征，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病症征无病症求生存且至少 50% 的病症征存活。

3) 防 CTLA-4 免疫球蛋白

蛋白有毒 T 蛋白之外复合物 4（CTLA-4）是暂时官能高级别复合物可抑制，CTLA-4 融合 APC 能可抑制 T 蛋白功能，进而遏制病症征自身的暂时官能反其所。伊匹类抑制剂可以阻断 CTLA-4 关键作用，促进 T 蛋白活化和增生。药理学医师需要疑心伊匹类抑制剂的过敏反应亦会，最常见的不良反其所以外头痛、脑膜炎、激素该系统过氧化（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度呼吸困难。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均标示出伊匹类抑制剂总体提升 III-IV 期病症征中位 OS，28.5% 的病症征结核病症得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹类抑制剂应用于 III 和 IV 期不可切除脑瘤病症征的治疗法。迄今有数项防病症毒官能仍在顺利进行，以研究课题各不相同静脉注射伊匹类抑制剂针对各不相同仍须病症征的。

4) 防 PD-1 免疫球蛋白

程序官能临丧命蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相近，也是蛋白表面的 T 蛋白共可抑制复合物。短时间组织起来中 PD-1 与其配体 PD-L1 融合后都能可抑制过多的暂时官能其所答，维持暂时官能耐受。脑瘤蛋白传达 PD-L1 都能可抑制 T 蛋白活化和增生，防 PD-1 免疫球蛋白都能阻断这一关键作用。

相较于伊匹类抑制剂，防 PD-1 免疫球蛋白的过敏反应亦会较少发生但有毒较为，主要的过敏反应亦会以外头痛、脑膜炎、乙型号肝炎甚至败血症、激素结核病症、肾炎、肾脏减退以及过敏反应、瘙痒症等皮忆有毒反其所。

2015 年 EMA 许可防 PD-1 免疫球蛋白纳武类抑制剂和帕母类抑制剂应用于治疗法不可切除的 IIIc 和 IV 期脑瘤，旋即 FDA 许可重新组建其所用纳武类抑制剂和伊匹类抑制剂治疗法后半期脑瘤。研究课题表明纳武类抑制剂总体提升 BRAF 野生型号病症征的 OS 和 PFS，随后科研人员卓有成效了数项之外防病症毒官能较为防 PD-1 免疫球蛋白与防 CTLA-4 免疫球蛋白或 IFNa 的，以及防 PD-1 免疫球蛋白应用于可切除后半期脑瘤病症征的，迄今试验官能仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 可抑制

分之一 50% 的脑瘤病症征存在 BRAF 基因型号，基因型号与日照有关。可抑制的苏氨酸激酶 BRAF 通过可抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）路中在蛋白增生中发挥重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 路中下游的酪氨酸激酶。

研究课题标示出 BRAF 可抑制威罗菲尼和达莫尼都能归因于 III-IV 期 BRAF 基因型号的病症征激发反感的其所答，但 6～8 年底后病症征亦会出现脑膜炎和结核病症进展，这种脑膜炎部分是由于 BRAF 再可抑制或 MEK 基因型号（参阅上图 2）。

重新组建其所用 BRAF 可抑制和 MEK 可抑制都能延长 PFS 和 OS，降低反其所不下。常见的抑制剂过氧化以外痛风、呼吸困难、皮肤炎、恶心和头痛，BRAF 可抑制还能归因于忆损害，如过敏反应、光敏、过多基底，甚至皮忆。

上图 2 BRAF 可抑制发生脑膜炎的原理

原先主要用途治疗法

原先主要用途治疗法不仅能格外佳实体的HRS，还能提升外科手术切除不下和局部控制不下，其都能通过受控反其所和术后病症理顺利进行评估，对原先主要用途治疗法不其所答的病症征可以改用格外合适的处理方式。较经常官能脑瘤的原先主要用途治疗法还处在晚期过渡期，以暂时官能治疗法辅以，以外蛋白因子、防 CTLA-4 免疫球蛋白、防 PD-1 免疫球蛋白、BRAF 和 MEK 可抑制、T-VEC，之外防病症毒官能仍在顺利进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤病症毒，2016 年被许可应用于治疗法后半期脑瘤。T-VEC 都能在蛋白中副本并刺激这些蛋白激发粒蛋白-巨噬蛋白的屋刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被释放出来。）

小结

（原先）主要用途治疗法在后半期脑瘤的较好招致了较为多的瞩目，大家都在翘首期待 III 期防病症毒官能的验证结果，鉴于前期试验官能检视到的不良事件情况严重影响病症征生活质量，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存质量的评估。

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校对： 汪宇慧